利蘭·哈特韋爾，生于1939年，在美國西雅圖的弗雷德·哈欽森癌癥研究中心工作，他因為發(fā)現了控制細胞周期的一類(lèi)特異基因而受獎。其中一個(gè)叫“啟動(dòng)器”（start）的基因對控制每個(gè)細胞周期的初始階段具有主要作用。哈特韋爾還引入了一個(gè)概念“檢驗點(diǎn)”（checkpoint），對于理解細胞周期很有幫助。榮獲2001年諾貝爾生理學(xué)及醫學(xué)獎。

基本簡(jiǎn)介

利蘭·哈特韋爾（LelandH.Hartwell1939—）1939年10月30日出生于美國洛杉磯。獎項：生理學(xué)及醫學(xué)獎

獲獎時(shí)間：2001年。

獲獎理由：發(fā)現了控制細胞周期的關(guān)鍵物質(zhì)。

經(jīng)歷

利蘭·哈特韋爾在他10歲左右的時(shí)候，就對一些事物有著(zhù)強烈的好奇心，常常采集動(dòng)物標本像蝴蝶、青蛙、蛇和蜘蛛等，了解一些他感興趣的問(wèn)題。進(jìn)入高中后，比較擅長(cháng)數學(xué)、物理和機械繪圖，希望成為一名工程師。高中畢業(yè)，哈特韋爾先進(jìn)入一個(gè)1—2年制的短期大學(xué)學(xué)習，導師看他非常好學(xué)，鼓勵他轉到加里弗尼亞理工技術(shù)學(xué)院。經(jīng)過(guò)考試，他在大學(xué)二年級進(jìn)入該大學(xué)學(xué)習。大學(xué)期間他主修物理學(xué)，但不時(shí)聽(tīng)生物學(xué)的講座課，特別是選修了噬菌體遺傳學(xué)后，使他對生物學(xué)有了一定的了解。 另外他自己花大量的時(shí)間學(xué)習化學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)，并閱讀了噬菌體遺傳學(xué)和基因調控的相關(guān)原始文獻。

科研成果

美國弗里德-哈特金森癌癥研究中心的科研人員利蘭·哈特韋爾(LelandHartwell)、英國皇家癌癥研究基金會(huì )的保羅·納斯(PaulNurse)與他的同事蒂莫西·亨特(TimothyHunt)共同獲得了2001年的諾貝爾生理學(xué)及醫學(xué)獎。三位科學(xué)家在有關(guān)控制細胞循環(huán)的研究中做出重要發(fā)現，他們確認了控制包括植物、動(dòng)物和人類(lèi)真核細胞在內的主要分子。這一基本發(fā)現對于了解細胞的生長(cháng)具有深遠的意義。他們的發(fā)現對于了解癌細胞中的染色體缺陷如何產(chǎn)生非常重要。這一發(fā)現找出了細胞循環(huán)控制出現缺陷時(shí)可能導致的染色體改變以及可能最終導致癌細胞的成，因此這在研究癌癥治療方面開(kāi)創(chuàng )了新的方向。

榮獲2001年諾貝爾生理學(xué)及醫學(xué)獎的三名科學(xué)家所作出的重大貢獻在于發(fā)現了具有調節包括酵母、植物、動(dòng)物和人類(lèi)等所有真核有機體中細胞周期的關(guān)鍵分子，這些基礎性研究對研究細胞發(fā)育具有重要意義。細胞周期中控制過(guò)程中出現的缺陷可以導致癌細胞中染色體的變異。三名科學(xué)家的發(fā)現可以用于“腫瘤診斷”，從長(cháng)遠來(lái)看，有可能為治療癌癥開(kāi)辟新的途徑。

美國弗里德-哈特金森癌癥研究中心的科研人員利蘭·哈特韋爾的發(fā)現在于找到了一種控制細胞循環(huán)的特定類(lèi)型基因。其中一種名為"start"的基因對于控制每個(gè)細胞循環(huán)的開(kāi)始具有重要作用。

哈特韋爾的貢獻，一是提供了一系列控制細胞擴散的重要基因，這對于今天解讀和使用基因序列數據具有重要意義；二是他為了解這些基因如何合作以控制細胞分裂提供了一個(gè)邏輯框架。也就是說(shuō)，他不但編制了基因目錄，而且解釋了基因是如何工作的。哈特韋爾的細胞周期生物學(xué)使他贏(yíng)得了多項美國和國際科學(xué)獎。

利蘭·哈特韋爾30年前就開(kāi)始研究酵母細胞，是酵母基因學(xué)的奠基人。他是總部設在西雅圖的哈欽森癌癥研究中心的主任。

在癌癥研究領(lǐng)域久負盛名的這個(gè)中心說(shuō)，哈特韋爾將酵母作為一種模式生物體，用基因學(xué)來(lái)確定哪些基因導致細胞分裂。他是世界上這樣做的第一人。

他的研究最后發(fā)現了從酵母到青蛙到人體的所有真核生物體的細胞分裂機制。而細胞分裂的規則，即細胞何時(shí)和怎樣增殖或變化，這一過(guò)程又怎樣出錯，可以幫助人類(lèi)了解癌細胞突變和開(kāi)發(fā)預測、控制或轉變這種癌變的方法。哈欽森中心目前正在使用哈特韋爾的酵母基因學(xué)來(lái)開(kāi)發(fā)治療癌癥和其他疾病的藥物。

哈特韋爾的細胞周期生物學(xué)使他贏(yíng)得了多項美國和國際科學(xué)獎。他也是哈欽森癌癥研究中心的第二位諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎得主。

科研

細胞發(fā)現

2001年度諾貝爾生理學(xué)與醫學(xué)獎頒給了美國西雅圖富欽森癌癥研究中心的利蘭·哈特韋爾（LelandH.Hartwell）、英國倫敦皇家癌癥研究基金會(huì )的保羅·納斯（PaulNurse)和提莫西·亨特（TimothyHunt）三位科學(xué)家，以表彰他們“發(fā)現了細胞周期的關(guān)鍵調節因子”。他們采用遺傳學(xué)和生物化學(xué)的方法，確定了在真核生物中控制細胞周期的兩種因子：細胞周期依賴(lài)性蛋白激酶（CDK）和細胞周期蛋白。這一重大發(fā)現在生物學(xué)和醫學(xué)的諸多方面具有重要的意義。他發(fā)現了大量控制細胞周期的基因，其中一種被稱(chēng)為“START”的基因對控制各個(gè)細胞周期的最初階段具有決定性的作用。哈欽森癌癥研究中心說(shuō)，哈特韋爾30年前就開(kāi)始研究酵母細胞，是酵母基因學(xué)的奠基人，他將酵母作為一種模式生物體，用基因學(xué)來(lái)確定哪些基因導致細胞分裂。哈特韋爾研究酵母細胞，是因為酵母細胞操作起來(lái)比人體細胞要簡(jiǎn)易得多。但在30年前這是一個(gè)相當異端的觀(guān)念，當時(shí)只有他企圖通過(guò)觀(guān)察酵母細胞來(lái)了解控制細胞生長(cháng)變化的基因。

細胞周期

利蘭·哈特韋爾細胞是構成生物體的基本結構單位和功能單位。細胞進(jìn)行分裂是細胞生長(cháng)的重要環(huán)節。細胞通過(guò)細胞周期，完成分裂，進(jìn)行增殖以繁衍后代。細胞周期大致可分為4個(gè)時(shí)相，即G1期、S期、G2期和M期。細胞周期的不同時(shí)相具有高度精確的協(xié)調性，細胞必須在完成上一次時(shí)相后才能進(jìn)入下一次時(shí)相。一個(gè)細胞周期結束，不僅細胞數量增加為二，而且將染色體準確無(wú)誤地遺傳給分裂出的子細胞。這一過(guò)程的任何缺陷都將導致遺傳信息的改變，最終導致癌變。

這三位科學(xué)家的研究工作有著(zhù)一定的連貫性，為揭示細胞周期調控的分子機理做出了共同的貢獻。哈特韋爾是最早關(guān)注細胞周期的人，并試圖探究其控制機理。

19世紀建立的細胞理論，恩格斯稱(chēng)之為那個(gè)世紀的三大發(fā)現之一。細胞是生物體的結構單位和功能單位。所有生物體均由通過(guò)分裂而成倍增加的細胞所組成。一個(gè)成年人大約擁有100萬(wàn)億個(gè)細胞，而這些細胞都源于一個(gè)受精卵細胞。同時(shí)，成年人肌體中大量的細胞還通過(guò)不斷的分裂產(chǎn)生新細胞，以取代那些死亡細胞。而細胞的分裂必須具備這樣的條件：長(cháng)大到一定的程度，必須能復制染色體，并能準確無(wú)誤地把不同的染色體遺傳給兩個(gè)子細胞。這些不同的生長(cháng)進(jìn)程均在細胞周期中相互協(xié)調完成。

好奇與起點(diǎn)

在他10歲左右的時(shí)候，就對一些事物有著(zhù)強烈的好奇心，常常采集動(dòng)物標本像蝴蝶、青蛙、蛇和蜘蛛等，了解一些他感興趣的問(wèn)題。進(jìn)入高中后，比較擅長(cháng)數學(xué)、物理和機械繪圖，希望成為一名工程師。高中畢業(yè)，哈特韋爾先進(jìn)入一個(gè)1—2年制的短期大學(xué)學(xué)習，導師看他非常好學(xué)，鼓勵他轉到加里弗尼亞理工技術(shù)學(xué)院。經(jīng)過(guò)考試，他在大學(xué)二年級進(jìn)入該大學(xué)學(xué)習。大學(xué)期間他主修物理學(xué)，但不時(shí)聽(tīng)生物學(xué)的講座課，特別是選修了噬菌體遺傳學(xué)后，使他對生物學(xué)有了一定的了解。另外他自己花大量的時(shí)間學(xué)習化學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)，并閱讀了噬菌體遺傳學(xué)和基因調控的相關(guān)原始文獻。1961年大學(xué)畢業(yè)后，進(jìn)入麻省理工大學(xué)，師從于保里斯·馬伽沙尼克（BorisMagasanik）研究基因的調控，1964年獲得博士學(xué)位。這期間弗朗索瓦·雅格布（FrancoisJacob）和雅克·莫諾（JacquesMonod）發(fā)表了乳糖操縱子的著(zhù)名研究，哈特韋爾決定把細胞生長(cháng)控制的研究作為他博士后的工作。經(jīng)過(guò)閱讀文獻，他了解到雷那托·杜貝克（RenatoDulbecco）實(shí)驗室進(jìn)行這方面的研究。1964—1965年在沙克學(xué)院雷那托·杜貝克實(shí)驗室進(jìn)行多形瘤病毒感染細胞的研究。1965年任加州大學(xué)歐文學(xué)院副教授；1968年，任華盛頓大學(xué)教授；1997年至今任富欽森癌癥研究中心主任。

正如他自己所說(shuō)的：我研究的沖動(dòng)來(lái)自于想對癌癥的了解，希望搞清楚控制細胞分裂的基因。1965年哈特韋爾進(jìn)入加州大學(xué)歐文學(xué)院擔任教職。當時(shí)實(shí)驗室正在籌備中，他在圖書(shū)館查找資料，發(fā)現一些人用酵母菌從事細胞學(xué)和遺傳學(xué)的研究，他感到用簡(jiǎn)單的酵母菌作為動(dòng)物細胞模型要比哺乳動(dòng)物細胞好。但他對酵母菌一無(wú)所知。他就親自向加州大學(xué)柏克萊分校和華盛頓大學(xué)的兩位酵母菌研究大師唐那德·C.霍夫恩（DonaldC.Hawthorne）和赫希爾·諾曼（HerschelRoman）學(xué)習酵母菌的操作方法。

70年代初，他開(kāi)始用芽殖酵母菌（Saccharymtcescerevisiae）為實(shí)驗模型來(lái)研究細胞周期。他和他的研究小組建立并分離了1000多種溫度敏感突變體。這些突變體能在室溫下生長(cháng)而不能在36℃下生長(cháng)。在限制溫度下，分析高分子的合成和細胞分裂情況。在研究中，他們從中分離出一些容易發(fā)生變化的突變株，發(fā)現有些突變能停止在特定的細胞周期時(shí)相。三年后，他轉到華盛頓大學(xué)，在那里他的幾位學(xué)生與他共同繼續進(jìn)行細胞周期的研究。他的學(xué)生白里安·里德(B.Reed)采用顯微射影技術(shù)從細胞形態(tài)上確定細胞處于周期的哪一個(gè)時(shí)期。利用這種方法，他們成功地分離出上百個(gè)涉及細胞周期調控的基因，并命名為cdc（celldivisioncycle）基因，其中特別重要的是cdc28基因。他認為借助于高分辨率的電子顯微鏡能對這些基因有更多的了解。

他的學(xué)生布雷克·拜爾斯（BreckByers）積極參與了這一工作，并提出觀(guān)察紡錘體和它的極性。他們發(fā)現當cdc28基因突變時(shí)，細胞周期會(huì )停止在G1晚期的“start”關(guān)卡處，一旦細胞通過(guò)這一關(guān)卡便開(kāi)始進(jìn)行DNA的復制，因此認為CDC28蛋白質(zhì)是一種控制細胞由G1期進(jìn)入S期的重要蛋白質(zhì)。所以哈特韋爾將cdc28基因稱(chēng)為“起點(diǎn)”（start）基因。哈特韋爾認為，當細胞達到特定的大小時(shí)，CDC28才發(fā)揮作用，但一次CDC28事件完成后，細胞將完成導致很少細胞生長(cháng)的剩余的時(shí)相，即完成一個(gè)細胞周期。所以cdc28基因對細胞周期中的特定轉換是必需的。

在哈特韋爾研究的時(shí)候，20世紀70年代中期英國保羅·納斯（PaulNurse）等人以裂殖酵母（Saccharymtcespombe）為實(shí)驗材料，在哈特韋爾研究的基礎上，同樣發(fā)現了許多細胞周期的調控基因，其中cdc2在細胞分裂調控中起著(zhù)重要的作用，它控制細胞從G2期進(jìn)入M期。他們分離和克隆了cdc2基因。1987年，納斯小組從人體中分離了與cdc2相對應的基因，發(fā)現該基因編碼一種蛋白質(zhì)稱(chēng)為細胞周期依賴(lài)性蛋白激酶（CDK蛋白）。此后，他們在人體中又發(fā)現了幾十種不同的CDK分子。進(jìn)一步的研究發(fā)現cdc2和cdc28都編碼一個(gè)34KD的蛋白激酶，促進(jìn)細胞周期的進(jìn)行。而基因weel和cdc25分別表現為抑制和促進(jìn)CDC2的活性。所以CDK蛋白是一種調控細胞周期的關(guān)鍵因子。1980年，哈特韋爾小組成員、他的學(xué)生史蒂夫·里德（SteveReed）等克隆了cdc28基因，并建立了專(zhuān)門(mén)的實(shí)驗室研究蛋白激酶。

1983年提莫西·亨特（TimothyHunt）以海膽卵為實(shí)驗材料，發(fā)現在其卵裂過(guò)程中兩種蛋白質(zhì)的含量隨細胞周期而變化，在每一輪間期開(kāi)始合成，G2/M時(shí)達到高峰，M結束后突然消失，下輪間期又重新合成，他將其命名為周期蛋白(cyclin)。后來(lái)人們在青蛙、爪蟾、海膽、果蠅和酵母中均發(fā)現類(lèi)似的情況，各類(lèi)動(dòng)物來(lái)源的細胞周期蛋白mRNA均能誘導蛙卵的成熟。1988年M.J.洛卡（M.J.Lohka）純化了爪蟾的細胞周期蛋白，經(jīng)鑒定由32KD和45KD兩種蛋白組成，二者結合可使多種蛋白質(zhì)磷酸化。后來(lái)納斯（1990）進(jìn)一步的實(shí)驗證明：32KD的蛋白質(zhì)是CDC2的同源物，而45KD的蛋白質(zhì)是cyclinB的同源物，從而將細胞周期三個(gè)領(lǐng)域的研究聯(lián)系在一起。周期蛋白是細胞生長(cháng)分裂過(guò)程中必需的蛋白，其含量隨生長(cháng)分裂的循環(huán)周期，在不同階段有所不同，并影響CDK的作用。

哈特韋爾小組進(jìn)一步的研究發(fā)現，正常的酵母細胞中大約105個(gè)細胞會(huì )有一個(gè)細胞發(fā)生一條染色體的丟失，他們想知道任何細胞周期功能的限制是否將改變這種保真性。他與學(xué)生大衛·史密斯（Davidsmith）一起研究了細胞在它們最高許可溫度下生長(cháng)時(shí)，溫度敏感性突變中的染色體丟失，重組和突變，發(fā)現大多數突變中染色體丟失，重組或者突變的比率大大地提高了。

利蘭·哈特韋爾(左)

研究小組的特德·威納（TedWeiner）利用在輻射和誘導物質(zhì)作用下，酵母細胞的細胞周期被同步阻止，觀(guān)察放射敏感性突變，來(lái)確定有什么隨細胞周期對放射的反應而改變。他很快發(fā)現一些放射敏感性突變已經(jīng)適應了射線(xiàn)作用，不能夠阻止細胞周期。如果剔除rad9基因會(huì )消除射線(xiàn)對細胞周期的調節，該實(shí)驗證明了rad9基因的調節作用。而后他們又發(fā)現了其他這樣的基因。Rad9基因突變后，在沒(méi)有任何外來(lái)DNA損傷時(shí)，染色體丟失率增加了20倍。為什么染色體丟失率增加了呢？他的學(xué)生的發(fā)現解釋這一問(wèn)題：由于放射性產(chǎn)生阻斷有絲分裂的不敏感突變，也同樣的使細胞對DNA復制缺陷引起的阻斷不敏感了。 這表明，DNA在復制中的錯誤以極低的頻率隨機發(fā)生，在這些細胞中，檢測點(diǎn)用以保證損傷的正確修復是必需的。因此，他們提出細胞存在“檢測點(diǎn)”的構想。所謂檢測點(diǎn)，是指具有調節功能的蛋白質(zhì)會(huì )在此時(shí)期讓細胞周期處于暫停狀態(tài)，細胞檢查DNA是否受到損傷，并修復損傷，使其進(jìn)入下一個(gè)階段。隨后他的學(xué)生們通過(guò)控制損傷DNA的修復頻率和當細胞經(jīng)過(guò)損傷處于G1時(shí)，控制細胞進(jìn)入S期的頻率發(fā)現了相同的檢測點(diǎn)基因。

哈特韋爾對細胞周期研究的重要貢獻表現在兩個(gè)方面：一是發(fā)現了大量控制細胞周期的基因，特別是“起點(diǎn)”基因的發(fā)現，使人們知道該基因在控制每個(gè)細胞循環(huán)過(guò)程中的第一步起著(zhù)關(guān)鍵的作用；二是細胞周期檢測點(diǎn)的發(fā)現，它對細胞在周期運轉過(guò)程中，保證細胞正常生長(cháng)和分裂起著(zhù)至關(guān)重要的作用。這兩大發(fā)現對于全面地了解細胞的生長(cháng)過(guò)程具有重大的意義，可在許多不同領(lǐng)域得到應用。這一研究還證明了細胞周期調控出現缺陷時(shí)，可能導致的染色體變異以及可能最終導致癌變的發(fā)生，因此它為研究癌癥診斷方面開(kāi)創(chuàng )了一個(gè)新的方向。從長(cháng)遠來(lái)看，有可能為診斷和治療癌癥開(kāi)辟嶄新的途徑。

榮譽(yù)

哈特韋爾的細胞周期調控的研究使他獲得了多項科學(xué)獎及其榮譽(yù)。

1987年他被選為美國國家科學(xué)院院士，另外他還是美國微生物學(xué)會(huì )、遺傳學(xué)會(huì )、細胞生物學(xué)會(huì )等學(xué)會(huì )的會(huì )員。獲得的獎項有： 1994年獲美國遺傳學(xué)會(huì )獎?wù)隆?/p>

1998年獲拉斯克基礎醫學(xué)研究獎。

2005年獲美國癌癥研究所協(xié)會(huì )杰出科學(xué)家等。他除了一直致力于細胞周期和癌癥的研究外，還在世界各地講學(xué)。他被中國清華大學(xué)聘為名譽(yù)教授。

2004年8月還曾在清華作了“我們能為癌癥的早期檢測做些什么”的學(xué)術(shù)報告。